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肝癌（HCC）是全球第六大最常見的癌癥,也是全球第四大癌癥相關(guān)死亡原因。據(jù)統(tǒng)計肝癌在2018年全世界肝癌新發(fā)病例約84.2萬人,死亡病例78.2萬人。而中國是肝癌高發(fā)國家,中國肝癌死亡病例占了世界死亡病例的一半以上。而肝癌的發(fā)生發(fā)展是一個多步驟過程，受到機體的系統(tǒng)性調(diào)控，尤其對于感染慢性乙肝病毒（HBV)的肝癌，基因突變會對表型產(chǎn)生怎樣的影響，相關(guān)的研究報道較少。
10月3日，國際頂級雜志CELL在線發(fā)表了一篇關(guān)于肝癌發(fā)生機制的文章，題目：Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma，該文章由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、中國科學(xué)院上海藥物研究所周虎研究員及中國科學(xué)院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所高大明研究員研究組合作而完成。
研究中對中國159例感染HBV的HCC病人的肝癌和配對癌旁肝組織樣本進行了蛋白基因組研究，通過檢測和整合分析基因突變、拷貝數(shù)變異、基因表達譜、蛋白質(zhì)組及磷酸化蛋白質(zhì)組等多維度組學(xué)數(shù)據(jù)，較為完整地揭示了肝癌腫瘤細胞的分子特性，全面解析了肝癌的發(fā)生和發(fā)展機制，并鑒定了兩個預(yù)后生物標志物PYCR2和ADH1A，它們與蛋白質(zhì)組學(xué)相關(guān)并參與了HCC代謝重編程。揭示了CTNNB1和TP53突變相關(guān)的信號和代謝譜，其中經(jīng)突變的CTNNB1相關(guān)的ALDOA磷酸化被證實可促進糖酵解和細胞增殖，整個研究為肝癌的精準分型與個體化治療、療效監(jiān)測和預(yù)后判斷提供了新的思路和策略。
在這項最新的研究中，研究團隊首先揭示了中國肝癌突變譜與西方肝癌突變譜的不同之處。由于我國相當(dāng)一部分乙肝患者曾服用中藥治療，而馬兜鈴酸于2012年被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為I類致癌物。研究發(fā)現(xiàn)，35%的研究病人樣本中含有馬兜鈴酸誘導(dǎo)的基因突變“指紋”，且突變“指紋”與腫瘤突變負荷增高、微環(huán)境免疫耐受顯著相關(guān)。這提示了免疫治療對該類肝癌的潛在價值，說明了基于中國人肝癌數(shù)據(jù)開展臨床轉(zhuǎn)化研究具有重要意義。
（HCC三個亞型與預(yù)后的相關(guān)性）
HBV編碼的mRNA和蛋白質(zhì)在癌組織樣本中表達低于癌旁組織，研究發(fā)現(xiàn)HBV蛋白和HBV受體(SLC10A1)在HCC中均表達下調(diào)。SLC10A1是一種膽汁酸轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)蛋白。SLC10A1表達降低與肝癌組織中膽汁酸和肝臟特異性代謝的整體下調(diào)相一致。這些現(xiàn)象可以解釋為肝癌的發(fā)生部分是從功能性肝細胞到腫瘤細胞的去分化，這涉及到肝臟特異性功能的喪失和代謝重新編程。另外觀察到細胞代謝和不同信號通路及亞組特異性的激活，表明乙肝相關(guān)的肝癌分子是多樣化的。
（肝癌的蛋白基因組研究）
參考文獻：
1、2018年《歐洲肝臟研究學(xué)會臨床實踐指南:肝細胞癌管理》解讀
2、Integrated Proteogenomic Characterization of HBVRelated Hepatocellular Carcinoma
